Variações no número de cópias sobrepostas fundamentam o autismo e a esquizofrenia em pacientes japoneses

Variantes genéticas comuns podem estar por trás do transtorno do espectro do autismo e da esquizofrenia em populações humanas, de acordo com um estudo publicado em 11 de setembro na revista Cell Reports . Em consonância com estudos anteriores em caucasianos, os pesquisadores descobriram que indivíduos japoneses com transtorno do espectro do autismo e esquizofrenia têm variações de número de cópias (CNVs) sobrepostas - variações interindividuais no número de cópias de um gene em particular.

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“A força de nosso estudo é a comparação sistemática entre as CNVs patogênicas e as vias biológicas entre o transtorno do espectro do autismo e a esquizofrenia”, diz o autor sênior do estudo, Norio Ozaki, da Escola de Medicina da Universidade de Nagoya. “Estudos anteriores em populações caucasianas encontraram sobreposição em CNVs patogênicas entre os dois distúrbios, mas suas análises foram limitadas a um pequeno número de genes e loci CNV.”

O transtorno do espectro do autismo e a esquizofrenia têm padrões complexos de herança, com múltiplos fatores genéticos e ambientais influenciando o risco de doenças. A evidência disponível aponta para a sobreposição genética entre os dois distúrbios clinicamente distintos. Por exemplo, eles tendem a co-ocorrer em uma taxa mais alta do que seria esperado na população geral, e um grande estudo epidemiológico mostrou que uma história familiar de esquizofrenia em parentes de primeiro grau é um fator de risco para o transtorno do espectro do autismo. Em particular, estudos anteriores revelaram que esses dois distúrbios estão associados a um aumento da carga de CNVs, e que raras CNVs em loci específicos são fatores de risco compartilhados para ambos os transtornos.

No entanto, a maioria dos estudos anteriores de CNV foram realizados em populações caucasianas, limitando a generalização de CNVs patogênicas e vias biológicas relevantes. Estudos em outras populações que não os caucasianos também podem fornecer informações biológicas adicionais sobre os distúrbios. Além disso, as características clínicas de pacientes com CNV patogênicas não foram totalmente examinadas em populações não caucasianas. Até o momento, nenhum estudo comparou diretamente as CNVs patogênicas e as vias biológicas entre o transtorno do espectro do autismo e a esquizofrenia em populações não caucasianas.

Para abordar essa lacuna no conhecimento, Ozaki e sua equipe realizaram análises CNV comparativas de 1.108 casos de transtorno do espectro do autismo, 2.458 indivíduos com esquizofrenia e 2.095 controles em uma população japonesa usando uma técnica de alta resolução chamada hibridização genômica comparativa de matriz. Eles confirmaram um aumento no volume genômico de raras CNVs no transtorno do espectro do autismo e na esquizofrenia e observaram uma sobreposição de CNVs patogênicas entre os dois distúrbios. As CNV patogênicas, incluindo aquelas em 29 loci comuns a ambos os transtornos, foram encontradas em cerca de 8% dos dois tipos de pacientes, o que foi significativamente maior do que nos controles.

“A sobreposição genética tem sido sugerida em estudos epidemiológicos e genéticos moleculares”, diz o primeiro autor, Itaru Kushima, da Escola de Medicina da Universidade de Nagoya. “Em consonância com isso, a nossa investigação sistemática e abrangente confirmou uma sobreposição significativa de CNVs patogênicos entre transtorno do espectro do autismo e esquizofrenia em uma população japonesa”.

Análises adicionais revelaram que ambos os distúrbios estão associados à sobreposição de vias biológicas envolvidas na resposta ao estresse oxidativo, metabolismo lipídico e integridade genômica. Os pesquisadores também identificaram 12 loci CNV potencialmente associados a esses distúrbios em uma população japonesa. Além disso, a deficiência intelectual estava fortemente associada a CNVs patogênicas em ambos os grupos de pacientes. “A identificação de vias compartilhadas e genes relevantes para a doença fornece informações biológicas sobre o transtorno do espectro do autismo e esquizofrenia”, diz Ozaki.

Mais adiante, os pesquisadores planejam investigar as CNVs no transtorno bipolar e examinar a sobreposição de CNVs e vias biológicas patogênicas entre os três transtornos. No futuro próximo, eles também conduzirão estudos usando modelos animais baseados em CNV, bem como células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de pacientes com CNVs patogênicas.

Fonte da história:

Materiais fornecidos pela Cell Press . Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e tamanho.

Referência do Journal :

Kushima et al. Análises Comparativas da Variação de Número de Cópias no Transtorno do Espectro Autista e Esquizofrenia Revelam Sobreposição Etiológica e Percepções Biológicas . Relatórios de Célula , 2018 DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.08.022