Universidade de Alabama em Birmingham pesquisadores estão investigando como a obesidade faz com que a memória vai mal, eo mecanismo molecular subjacente que impulsiona esse declínio.

Eles constataram que alterações epigenética desregular genes associados à memória, e uma enzima particular em neurónios cerebrais do hipocampo parece haver uma ligação entre obesidade crónica e declínio cognitivo. Seu trabalho é publicado no 27 de janeiro questão do Journal of Neuroscience.

Pragas obesidade nações desenvolvidas, e entre os numerosos resultados negativos de saúde associados com a obesidade é uma diminuição da memória que é visto em pessoas obesas de meia-idade e mais velhos. A causa desse declínio? Experimentos com roedores obesos têm dado uma pista: a expressão do gene alterado na área do hipocampo do cérebro. Até agora, a expressão do gene foi mudado razões, bem como o mecanismo pelo qual a obesidade leva à diminuição da memória patogénico, não foram conhecidos.

Havia uma suspeita: a desregulação epigenética em neurônios do hipocampo. Experiências fundamentais ao longo da última década têm ligado a criação de memórias de longo prazo para mudanças na metilação do DNA e hidroximetilação – mudanças causadas por mecanismos epigenéticos que sentar-se acima do nível dos genes.

Tais alterações moleculares duradouras para ADN parecem desempenhar um papel importante na promoção ou suprimir a formação da memória através da sua capacidade para aumentar ou reduzir a expressão de genes que ajudam a criar novos neurónios cerebrais conexões sinápticas.

UAB investigadores demonstraram agora que as mudanças epigenética são, de facto associados com alterações na expressão de genes associados à memória dentro do hipocampo de ratos obesos, e estas alterações epigenética correlacionar com localização do objecto diminuição de memória espacial em ratos obesos. Os pesquisadores da UAB também implicaram quantidades reduzidas de um determinado produto gene associada à memória – SIRT1 – como a principal causa patogênica do comprometimento da memória induzida pela obesidade. A sub-região do hipocampo do cérebro é importante para a consolidação da memória a longo prazo.

Autor correspondente J. David Sweatt, Ph.D., primeiro autor Frankie D. Heyward, Ph.D., e colegas no Departamento de Neurobiologia, Evelyn F. Instituto do Cérebro McKnight UAB, escrevem que estes dados “fornecem a primeira evidência de que obesidade alto teor de gordura induzida por dieta conduz ao desenvolvimento dependente do tempo de modificações epigenéticas aberrantes no hipocampo, assim como a correspondente redução na expressão de vários genes relacionados com a memória “.

Sweatt observou: “Nós sentimos que este é um achado muito interessante que identifica uma nova ligação entre a dieta, a epigenética e função cognitiva, especialmente à luz da epidemia de obesidade crescente em os EUA e em outros lugares.”

Este trabalho, eles escrevem, “oferece um modelo de trabalho romance que pode servir de base conceptual para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas para diminuição da memória induzida pela obesidade.”

Em detalhes sobre a causa da expressão do gene alterado, os pesquisadores da UAB constatou que:

• Os ratos com obesidade induzida por dieta em 20 semanas tinha prejudicado o desempenho em testes de memória de localização de objectos, e seu hipocampo tinham danificado a plasticidade sináptica, medida pela potenciação de longa duração.

• Quatro genes associados à memória – Ppargc1a, Ppp1cb, Reln e SIRT1 – mostraram significativamente diminuiu a expressão do gene em 23 semanas de obesidade induzida por dieta, como já foi visto antes, e os três últimos tinham aumentado significativamente a metilação do DNA em seu promotor do gene regiões. O aumento da metilação é conhecido por diminuir a expressão do gene. Além disso, o Sirt1 região promotora também tinha diminuído significativamente hidroximetilação ADN. Expressão Gênica aumentos ou diminuições como DNA hidroximetilação aumenta ou diminui.

• comprometimento da memória induzida pela obesidade se desenvolve ao longo do tempo. Em apenas 13 semanas de obesidade induzida por dieta, sete semanas mais cedo do que as experiências anteriores, os ratos não têm uma incidência significativa de memória localização do objeto, e com 16 semanas de obesidade induzida por dieta, também sete semanas mais cedo do que anteriormente, nenhum dos genes mostrou aumentos significativos na metilação do ADN. Apenas um gene em 16 semanas – Ppargc1a – mostraram reduções significativas na expressão gênica e hidroximetilação DNA.

Para investigar o mecanismo pelo qual a obesidade leva à diminuição da memória patogénico, os investigadores UAB focado no gene Sirt1, que produz uma enzima que é activa no neurónio durante o gasto de energia e mobilização de gorduras. Esta enzima parece estar esgotado e disfuncional na obesidade, e a supressão da Sirt1 gene no cérebro logo após o nascimento é conhecido para afectar a memória e a capacidade de formar novas sinapses neuronais. Esses papéis para o produto do gene SIRT1 – tanto high-fat-induzida por dieta patologia molecular e em prejuízo da memória – sugerem que pode haver uma ligação entre a obesidade crônica e declínio cognitivo.

Heyward, Sweatt e colegas descobriram que o hipocampo de ratos obesos tinham diminuído significativamente a expressão da proteína de SIRT1, e um substrato da enzima, acetlylated-p53, foi significativamente maior, sugerindo uma actividade reduzida enzimática. Além disso, uma deleção direccionada de Sirt1 na região do cérebro anterior que inclui o hipocampo na idade de 8-12 semanas mostraram diminuição Sirt1 ARNm e proteína no hipocampo, e esses ratos mostraram memória prejudicada objeto-local quando testada duas semanas mais tarde.

Além disso, a activação química dos SIRT1 em ratos obesos induzidos por dieta, alimentando-o resveratrol mostrou diminuição dos níveis de acetilada de p53, o que sugere um aumento da actividade SIRT1 enzimática, e os ratos obesos alimentados com resveratrol tinha uma memória normal objecto-localização, em comparação com o controle ratinhos obesos. O camundongos obesos alimentados com resveratrol não demonstrou uma memória melhorada em comparação com ratos normais. Isto sugere que o resveratrol preservaram a sua função de memória e SIRT1 espacial dependente do hipocampo no hipocampo.

Além Heyward e Sweatt, co-autores do estudo, “A obesidade pesa memória através de um mecanismo envolvendo a desregulação neuroepigenetic de SIRT1,” são Daniel Gilliam, Mark Coleman, Cristin Gavin, Ph.D., Jing Wang, Ph.D. , Garrett Kaas, Ph.D., Richard Trieu, John Lewis e Jerome Moulden, todos do Departamento de Neurobiologia UAB.

Heyward é agora um companheiro de pós-doutorado na Harvard Medical School, do Instituto Broad e Beth Israel Deaconess Medical Center. Enquanto na UAB, Heyward foi apoiada por uma UNCF / Merck Graduate Fellowship Dissertação de pesquisa da ciência que ajuda a treinar e desenvolver os cientistas biomédicos afro-americanos.

Cerca de 10 anos atrás, o laboratório de Sweatt fez a descoberta seminal que as experiências cotidianas tocar em mecanismos epigenéticos em sub-regiões do cérebro, e as resultantes alterações epigenéticas no DNA são extremamente importantes para a formação da memória de longo prazo e para o armazenamento estável de memória de longo prazo. O 2007 Neuron papel “modificação covalente de DNA regula a formação da memória”, de Courtney Miller, Ph.D., e Sweatt, foi o primeiro a mostrar que a regulação ativa da estrutura química do DNA está envolvida na aprendizagem e norteados pela experiência mudanças na o cérebro.

A obesidade eo declínio cognitivo

Evidência que sugere uma ligação entre os dois inclui:

• Pessoas idades 40-45 que eram obesos tinham um 74 por cento maior risco de demência 21 anos depois, e aqueles que estavam acima do peso tinham um risco 35 por cento maior. Este estudo de coorte teve 10.276 homens e mulheres. Whitmer, RA, et ai., BMJ 2005.

• Um estudo de 2.223 trabalhadores saudáveis, descobriram que um índice de massa corporal mais elevado foi associado com escores cognitivos inferiores, após ajuste para idade, sexo, nível de escolaridade, pressão arterial, diabetes e outras co-variáveis. Além disso, um maior IMC no início do estudo foi associado com maior declínio cognitivo em um follow-up, cinco anos depois. Cournot, M., et al., Neurology 2006.

• A síndrome metabólica em 73 pessoas com uma idade média de 60 foi associado com reduções significativas no recall e funcionamento intelectual global, em comparação com controles pareados por idade e educação. Hassenstab, JJ, et al., Demência e Transtornos Cognitivos geriátricas 2010.

• Um estudo de 8,534 indivíduos gêmeas que eram 65 anos ou mais mostraram que o excesso de peso ou obesidade na meia-idade, com uma idade média de 43 anos, foi relacionada com demência mais tarde na idade mais velha. Xu, WL, et al., Neurology 2011.

Fonte da história:

O post acima é reproduzido a partir de materiais fornecidos pela Universidade do Alabama em Birmingham. O artigo original foi escrito por Jeff Hansen. Nota: Os materiais pode ser editado por conteúdo e comprimento.